Онкологические заболевания по-прежнему входят в число ведущих причин смертности в мире. Несмотря на достижения в химио-, радиo-, таргетной и иммунотерапии, лечение прогрессирующих опухолей остаётся серьёзным вызовом. Проблемы резистентности, побочных эффектов и снижения эффективности делают особенно актуальным поиск новых терапевтических подходов.
Одним из таких направлений становится использование слюны медицинской пиявки (Hirudo medicinalis). Это направление получило развитие после открытия гирудина — мощного ингибитора тромбина. С тех пор было выявлено более 100 соединений в слюне пиявки, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, включая антикоагулянтные, противовоспалительные, антимикробные, иммуномодулирующие и противоопухолевые.
Настоящая статья представляет собой обзор активных компонентов слюны пиявки и их механизмов действия при опухолевом росте. Представлены молекулы, влияющие на коагуляцию, ангиогенез, NF-κB сигнальные пути, VEGF, клеточный цикл, а также метастатическую активность опухоли.
Фармакологические свойства компонентов слюны пиявки
Исследования последних лет выявили целый ряд молекул в составе слюны пиявки, обладающих высокой биологической активностью. Они воздействуют на ключевые процессы, связанные с опухолевым ростом: свёртывание крови, воспаление, иммунный ответ и тканевую инвазию.
Антикоагулянтное действие
- Гирудин — специфичный ингибитор тромбина, блокирует агрегацию тромбоцитов и способствует разрушению фибринового сгустка
- Антистазин — пептид из мексиканской пиявки, подавляет фактор Ха, препятствуя активации протромбина
- Саратин и Калин — связываются с коллагеном и препятствуют прикреплению факторов свертывания (vWF), ингибируя агрегацию тромбоцитов
- Апираза — расщепляет ADP, уменьшая активацию тромбоцитов в очаге повреждения
Тромболитическое действие
Дестабилаза — фермент, расщепляющий фибриновые мостики в тромбе. Имеет уникальную способность разрушать D-димеры и участвует в стабилизации процессов фибринолиза.
Противовоспалительный потенциал
Слюна пиявки богата ингибиторами протеаз (в том числе трипсина и катепсина G), что подавляет активность медиаторов воспаления. Особенно выделяется эглин С — ингибитор нейтрофильной эластазы, играющей ключевую роль в патогенезе хронических воспалений и рака.
Иммуномодулирующее действие
Некоторые компоненты подавляют комплемент и активацию тучных клеток, действуя как ингибиторы C1s-протеазы и блокаторы образования C3-конвертазы. Отмечено влияние на течение аутоиммунных состояний, включая астму и ревматоидный артрит.
Противоопухолевые механизмы действия
Молекулы, содержащиеся в слюне медицинской пиявки, воздействуют на ключевые сигнальные пути, участвующие в росте и метастазировании опухоли. Ниже представлены наиболее изученные механизмы действия компонентов слюны в отношении раковых клеток.
Подавление пути NF-κB
NF-κB — это критически важный регулятор воспаления, пролиферации и выживания опухолевых клеток. Гирудин подавляет активацию этого пути, ингибируя связывание тромбина с рецептором PAR-1. Это предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), снижает экспрессию маркеров агрессии (vimentin, N-cadherin) и тормозит ангиогенез и васкулогенную мимикрию.
Это особенно важно для таких опухолей, как рак лёгких и глиома, где активность NF-κB связана с инвазивным ростом и метастазами.
Регуляция клеточного цикла
Исследования показывают, что гирудин влияет на регуляцию фаз клеточного цикла: блокирует деление клеток на стадии S или G2, подавляя рост опухоли. Этот эффект обусловлен изменением экспрессии ключевых белков: подавлением миР-222 и SKP2, и повышением уровня ингибитора p27Kip1.
Кроме того, обработанные гирудином экзосомы (hir-exos) проявляют способность задерживать пролиферацию опухолевых клеток, что может стать новым направлением терапии.
Подавление VEGF и ангиогенеза
VEGF (vascular endothelial growth factor) играет ключевую роль в формировании новых сосудов, питающих опухоль. Гирудин снижает экспрессию VEGF в опухолевых клетках (в частности, в клетках простаты и глиомы), ослабляя рост и васкуляризацию опухоли.
Это особенно важно при терапии трудноудаляемых или агрессивных опухолей, где ангиогенез — основной путь выживания рака.
Подавление сигнального пути ERK/MAPK
Путь ERK/MAPK регулирует рост и выживание клеток. Гирудин демонстрирует способность снижать фосфорилирование ERK1/2, уменьшая жизнеспособность клеток глиомы в дозозависимой манере. Это открывает новые горизонты для комбинированной терапии глиальных опухолей.
Облегчение нейропатической боли при химиотерапии
Одно из уникальных открытий — способность гирудина облегчать боль при CIPN (химиотерапевтической периферической нейропатии). Это достигается за счёт ингибирования активации сигнального каскада p38/TF/HIF-α и снижения окислительного стресса. Таким образом, гирудин потенциально может использоваться не только как противоопухолевое средство, но и как средство улучшения переносимости химиотерапии.
Другие противоопухолевые компоненты слюны пиявки
Помимо гирудина, слюна медицинской пиявки содержит ряд других молекул, способных влиять на рост, инвазию и метастазирование опухолевых клеток. Многие из них действуют через ингибирование ферментативной активности, нормализацию межклеточного взаимодействия и предотвращение разрушения внеклеточного матрикса.
Ингибиторы протеаз
Опухолевый рост и метастазирование сопровождаются деградацией внеклеточного матрикса. Ингибиторы трипсина, катепсина G и калликреина (например, Hirustasin) препятствуют этому процессу, блокируя ферменты, участвующие в разрушении тканей и миграции клеток.
В результате ингибирования протеаз опухолевые клетки теряют способность к инвазии и проникновению в окружающие ткани.
Гиалуронидаза и подавление CD44
Гиалуронидаза разрушает гиалуроновую кислоту — компонент внеклеточного матрикса, взаимодействующий с рецепторами CD44 на опухолевых клетках. Блокировка этой связи снижает адгезию, миграцию и ангиогенез опухоли, способствуя подавлению метастазов.
Было показано, что после действия гиалуронидазы снижается экспрессия VEGF, уменьшая рост сосудов и питание опухоли.
Другие белки слюны
- Антистазин и саратин — усиливают антикоагулянтное и антиметастатическое действие
- Гилантеин (из южноамериканских пиявок) — подавляет миграцию опухолевых клеток
- Протеин из мексиканских пиявок массой 17 кДа — ингибирует рост саркомы T241
- Экстракт слюны малазийских пиявок подавляет метастазирование клеток рака лёгких SW1271
В некоторых исследованиях отмечен синергизм экстрактов слюны с химиопрепаратами (например, иринотеканом и карбоплатином), что открывает перспективы для комбинированной терапии.
Заключение
Слюна медицинской пиявки — это сложный биохимический коктейль, в котором сочетаются антикоагулянтные, противовоспалительные, ангиостатические и антипролиферативные свойства. Активные компоненты доказали эффективность в in vitro и на животных моделях, подавляя рост, инвазию и метастазирование опухолей.
Однако до широкого клинического применения ещё предстоит пройти путь. Требуются углублённые исследования — в том числе на уровне протеомики, транскриптомики и фармакокинетики. Комбинированные подходы, включающие природные и синтетические препараты на основе слюны пиявки, могут стать новым направлением в терапии злокачественных новообразований.
Источник и благодарность авторам
Настоящий материал подготовлен на основании научной публикации:
Название статьи: The Actions of Leech Saliva Components and Their Mechanisms in Antitumor Activity
Авторы: Chen Chuang, Mo Lingling, Li Xiangshen, Pan Li, Nurul Azmir Amir Hashim, Farra Aidah Jumuddin
Журнал: Tuijin Jishu / Journal of Propulsion Technology
Том: Vol. 44 No. 4 (2023)
DOI: Не указан в публикации
Публикация рецензирована и одобрена к печати в международном журнале. Благодарим авторов за детальный обзор биологически активных компонентов медицинской пиявки и их механизмов действия, а также редакцию журнала за открытый доступ к исследованию.
